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抗AD新药获批上市!青岛“蓝色药库”开发获财政支持 最高补贴300

发布日期:2019-11-06 19:18   来源:未知   阅读:

  连日来,抗阿尔茨海默症新药获批上市的消息,在“朋友圈”刷屏:甘露特纳胶囊(商品名“九期一”,代号GV-971)可用于轻度至中度阿尔茨海默症(以下简称“AD”),改善患者认知功能。该药由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司联合研发,填补了17年来抗AD领域无新药上市的空白!从PSS(藻酸双酯钠)到GV-971,我国两个知名海洋创新药,都从青岛发端。青岛是海洋科研的重镇,更是抗阿尔茨海默症新药的源头和故乡。

  2018年6月12日,习总书记视察青岛,管华诗在向总书记汇报海洋药物研发情况时说:“打造中国的‘蓝色药库’,这是我的梦想。”总书记表示:“这是我们共同的梦想!”当管华诗介绍到治疗阿尔茨海默症海洋新药GV-971(以下简称“971”)的研发进度时,总书记还关切地问到效果怎么样。

  抗阿尔茨海默症新药上市之所以能引起这么大的轰动效应,是因为阿尔茨海默症不仅仅是一种疾病,它还是一个社会问题。

  AD被称作是“大脑的橡皮擦”,一旦患病,人的记忆力、思维判断能力等就会像是被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去,因此它是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后,老年人致残、致死的第三大疾病。如果有一天,我们老去的父母不明原因地变得不会吃饭、不会说话、大小便失禁、不认得回家的路,甚至不认识自己的儿女了,我们和他们,被疾病生生割裂在两个世界里,该是多么让人痛心而无奈的一件事。热门电视剧《都挺好》里的苏大强,就是一个活生生的例子。

  有关资料显示,2018年全球有近5000万AD患者,到2050年预计将增加至1.52亿人。而中国是AD重灾区,目前全国就有1000万名患者。无数患者遭受病痛的同时,无数个家庭也被拖垮。

  然而,自发现阿尔茨海默症100多年来,全球用于临床治疗的药物只有5款,但是均为症状改善药物,既不能减轻AD的病理变化,也不能延缓疾病的病程进展。全球各大制药公司在过去的20多年里,相继投入数千亿美元研发新的AD治疗药物,320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

  中国海洋大学管华诗院士团队,一直追逐着“海济苍生”的梦想,渴望用科学的力量,从浩瀚的大海获取资源,造福人类。从1997年始,管华诗院士率领的团队孜孜以求,原创性地提出、发现并证实了971先导物在治疗AD中的价值,并对其开展了药学、药效学、安全性评价等系统的成药性研究工作。

  如果说亚历山大·弗莱明发现青霉素,玛丽·居里发现镭都有一定的偶然性,那么管华诗走上研发海洋新药“971”也有点“意外”。这个“意外”,就是他与昆布提取物——褐藻胶的结缘。用他自己的话说,这是一个“自然而然的科学发现过程”。1969年,为了应对中国的“碘危机”,刚从山东海洋学院(中国海洋大学前身)毕业留校的管华诗,参加了国家海带提碘新工艺工程化开发工作。然而随着制碘技术的形成,一个新问题又出现了:每提取1吨碘会产生10吨甘露醇和60吨褐藻胶,这些副产品因为数量巨大而无法消化,制约了海藻提碘产业的发展。管华诗及时捕捉到这一信息,于1972年向国家石油化工部成功申请了“褐藻胶、甘露醇再利用”研究课题,此课题中有两项成果获得1978年科技大会奖并成功产业化。1982年,管华诗带领课题组以褐藻胶为基础原料,又成功研制了降糖素和胃肠双重造影硫酸钡制剂。

  在做硫酸钡制剂工艺实验的过程中,为了降低制剂的粘稠度,他尝试添加了一点分散剂——这是褐藻胶衍生的一种生物表面活性剂,随后粘结现象瞬间消失。这个偶然的发现极大地触动了管华诗:能解决硫酸钡的粘结现象,是否也可以解决心脑血管疾病中的血液粘稠问题?能不能把这种高效能的、来自海洋的生物活性物质研制成防治心脑血管病的新药?意外的发现和设想使管华诗兴奋不已,他从此就以海洋药物为研究方向进入了学术界,开始了海洋药物的研究。

  1985年8月,管华诗团队研制的PSS(藻酸双酯钠)通过了山东省科委和卫生厅组织的专家鉴定,并作为省重点科技推广项目迅速投产。这是我国第一个现代海洋药物,也是世界第五个海洋药物。1994年,管华诗团队又成功研制了PSS的二代产品甘糖酯。

  甘糖酯的基础原料是昆布提取物——褐藻胶,是一种直链嵌段化合物。为了对褐藻胶进行了系统深入研究,管华诗团队于八十年代既将其嵌段分离提取,分别得到聚甘露糖醛酸(M段)和聚古罗糖醛酸(G段)两大片段寡糖。为研究方便,管华诗团队将M段取代号为“1”,G段取代号为“2”,并于1987年得到了“1”段和“2”段的纯品,分别命名为“871”和“872”。后经深度开发,“871”于1995年开发为上市的降脂药物甘糖酯,“872”开发成为抗尿路结石抑制剂。

  上世纪80年代中后期,国际上对阿尔茨海默病的病理学研究,陆续取得里程碑式的成果,得到了学界的高度重视,如1984年β-淀粉样蛋白和1986年Tau蛋白这两个病理机制的发现,将该研究引向高潮,同时也将管华诗院士团队的研究方向和兴趣引入这个领域。基于团队多年来在海洋糖类药物研究方面的基础以及对褐藻寡糖的结构特点及活性研究的启示,并依据大量文献报道、科技信息和一系列化学、生物学筛选试验结果,1997年管华诗院士团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段,即代号为“1”的聚甘露糖醛酸,故取名为“971”。自此正式立项对971开展系统的成药性研究。“971”名称来源,还原和反映了“971”发现过程。

  众所周知,糖与蛋白质、核酸一起并称为生命三大物质。早期人们对糖的认识只限于它可以做为能源提供物质,以及细胞与组织的结构支撑物质。20世纪中叶,随着糖及其复合物的分离纯化和结构分析技术的进步,糖的结构复杂性及其生物活性多样性引起人们极大的注意。后经多学科几十年的科学探索,对糖的作用和重要性有了崭新的认识,对糖的新认识核心是:糖类化合物是一种活性广泛的物质,不同结构的糖类分子具有不同的生物学功能,是生命体内重要的信息物质,它几乎参与了生命的全过程。

  大量的糖化学、糖生物学、糖工程学等等相关报道,大量的相关研究成果,启发着管华诗研究团队的“971”研发工作。早在20世纪60年代,国际上就曾掀起“向海要药”的热潮。但是,由于海洋生物采样困难,分离和生物试验工序繁杂,导致许多研究工作停滞不前,有人甚至提出了“海洋药物是神话还是现实”的疑问。发现褐藻胶等海洋多糖物质的特性,立项研发“971”,这只是一个开始,更为艰苦卓绝的工作等着管华诗和他的团队去挑战。

  经过反复的理性药物设计、借助特定修饰手段,对“971”的先导化合物进行了优化。紧接着,对其开展了药效学、药理学和安全性等成药性研究。管华诗回忆时,用“精益求精”来形容这一过程。一旦有一项指标显示不符合要求,“971”的研发就前功尽弃。管华诗说,漫长的研究过程其实是对“初心”的检验,一切药物研发都是为了促进人类健康,一旦药物广泛使用于人体,那时再发现问题,将造成难以挽回的后果和损失。最终,“971”通过了成药性评价,确定了其成药价值,为进入临床打下了厚实的技术基础。

  在研究过程中,值得提出的是,中国医学科学院药物研究所的左萍萍研究员,在管华诗团队的委托下,首次用“971”施治东莨菪碱所致的大鼠痴呆,结果显示阳性,且无毒副作用。2001年,在国内申请了第一个化合物发明专利“褐藻胶寡糖作为制备预防因东莨菪碱所致痴呆药物的应用”;在以后几年中,又申请了近10项国内专利并陆续授权,并申请了国际PCT专利。至此,“971”已获包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。2006年,经国家食品药品监督管理局批准,“971”顺利获得药物临床试验批件。

  阶段性成功引发了管华诗团队对糖类药物更加深入的思考。“人类的健康源于人的整体性,人体本身就是一个极其复杂的有机系统,越是多病因、疑难、复杂的病,越需要复杂的‘武器’来对付它”,管华诗说,“在这一点上,海洋糖类化合物成药理论和中国的中药原理有异曲同工之处。”2010年,管华诗院士领衔完成的项目“海洋特征寡糖的制备技术(糖库构建)与应用开发”,获得2009年度国家技术发明一等奖。

  懂药的人都知道,新药研发是周期长、投入大、风险高的技术创新领域,先导物的发现、优化和候选药物的确定,是创新药物的基础。

  当年,GV-971主要发明人耿美玉从日本留学归来,加入管华诗院士团队,GV-971是他们课题组获得的第一个抗AD活性分子。2006年,耿美玉通过中科院“百人计划”加盟上海药物所,也把GV-971的相关研究结果带走了。2009年,绿谷制药获得GV-971全球开发许可权。2014年,启动GV-971临床三期研究。

  通俗地说,GV-971诞生于青岛,辗转在上海长大,最终实现上市。其实不仅仅是GV-971,近年来青岛海洋科技创新成果“外嫁”的案例还有中科院海洋所的创新成果“水母活性肽与蜇伤解毒剂”,这个成果最终以1050万元的转让费落户上海。

  值得自豪的是,山东半岛、辽东半岛等发达的海水养殖地区,主要的技术支撑都来自青岛的科研单位,海大、中科院海洋所、海洋一所、黄海水产研究所、青岛海地所等高校院所的成果遍地开花。

  墙内开花墙外香,海洋科研成果“外嫁”,令青岛人唏嘘尴尬。过去,青岛本土缺乏科技成果承接能力,这是不争的事实。包括青岛海洋生物医药研究院与正大制药、黄海制药等企业都有合作,但这些企业的投资都徘徊在几千万元的规模,距离南方先进城市某些药企每年超过10亿元的“大手笔”,显得捉襟见肘。青岛海洋科技成果远走他乡,也是不得已而为之。“海济苍生”,只要把海洋科研成果尽快转化,就是市场对青岛海洋科技创新的高度认可。

  前不久,正在创建全球海洋中心城市的深圳向青岛伸出橄榄枝,邀请海大与深圳共建中国海洋大学深圳研究院。海大所承载的时代使命,不仅仅是青岛的海大,更是中国的海大。

  中国海洋大学冠之以“中国”的名号,就应该有海纳百川的胸怀,让自己的海洋创新成果造福全国、造福人类。而青岛,更应该有这样的胸怀,放眼全国、傲视全球,成为践行海洋强国战略的重要城市,成为全国甚至全球海洋科研成果的孵化要地。

  化合物发明专利的成功申请,并不意味着最终成功。以上市新药为目标,“971”还有很长的路要走,长期的繁复的临床实验还在等着“971”去“通关”。走出实验室,直接面对阿尔茨海默症患者的“971”能否达到预期的效果呢?

  此时,由于科研资金所限,这一研究项目开始在全球范围内寻求“合伙人”。2009年,美国Sinova公司以8100万美元(合同额)获得了“971”全球实施许可选择权。之后,上海绿谷制药有限公司又以高价买回“971”的国内独占许可实施,并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》,共同推进“971”的临床研究。进入二期临床后,由于所需资金数额巨大,上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”,促成了二期、三期临床的顺利进行。2011年启动实施二期临床,2014年启动实施三期临床研究。其间,2013年,中国海洋大学与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》,明确了各方在971化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。

  “泰山不让土壤,故能成其大;河海不择细流,故能就其深。”想要成功研发治疗阿尔茨海默症的新药,绝非易事,只有与多家单位协同攻关,方能“成其大”。为了“971”的成功,大家凝心聚力研究问题,攻关关键技术。

  管华诗说,新药创制是一个复杂而漫长的系统工程。“971”作为中国海洋大学、中科院上海药物所、上海绿谷制药联合研制的海洋新药,是三家单位通力合作、协同创新的结果,是“高校-科研院所-企业”协同攻关、合作共赢的典范。其中,中国海洋大学是“971”的原始创新发现并将其推向临床研究的原研单位;中科院上海药物所和上海绿谷制药在临床研究开发方面均发挥了各自优势、作出了突出贡献。这对于构建完善我国原创性新药创制工作从发现、研发到未来上市的协同创新机制,具有较强的示范意义。

  作为全国的海洋科研重镇,青岛在海洋人才和海洋科研方面,有着独特的优势。涉海院士占全国的三分之一,高端海洋人才占全国40%,拥有国家重点建设的唯一一所综合性海洋大学,拥有全国唯一试点运行的海洋试点国家实验室,这些丰富的资源优势,是青岛担当海洋科技创新策源地的底气,也应当是青岛发展海洋产业的依托。把人才优势、技术优势转化为产业优势,是青岛一直在思索的时代命题。

  2013年7月,以“国家海洋药物工程技术研究中心”为基础的青岛海洋生物医药研究院股份有限公司注册成立,就是一次大胆的突破与创新。2016年4月,海大、市科技局和崂山区共建成立了研究院事业法人实体。研究院采取“二元化”的法人治理模式,按照现代企业制度管理运行,向中国“蓝色药库”发起冲击。

  “我们进行了打通‘科学→技术→工程→产业’科技链条瓶颈的尝试与探索,融合了事业、企业两类实体,三五年后你再看看,青岛的海洋医药产业一定会出现一个新的景象!”管华诗院士70多岁的时候下海当创客,豪言壮语掷地有声。

  据了解,青岛海洋生物医药研究院依托海洋试点国家实验室的海洋创新药物筛选平台,目前已经完成了170余个美国FDA批准的肿瘤药物靶点对海洋化合物数据库的精确筛选,发现1000余个具有开发前景的抗肿瘤药物苗头分子,经过有机合成、生物实测、药理药效分析和临床前试验,发现了诸多可开发为海洋药物的先导化合物,筛选准确率有望跃升到70%以上。

  透露一个让人欣喜的消息,海洋抗肿瘤药物BG136,就是最有希望成为下一个“引爆点”的海洋创新药,已经进入申请临床准入攻坚阶段。

  今年以来,中央把对青岛的期许转化为国家战略的叠加,上合示范区、山东自贸试验区等国之重任,无一例外都有“海洋”的篇章。站上了开放发展新风口的青岛,正在谋划着“海洋”新篇,要从海洋创新的策源地进阶成为现代科技和新兴产业的“新战场”。

  建设国际海洋名城,青岛将把自己的海洋优势,放大到世界的舞台之上,在科研和产业双轮驱动之下,奏响更恢弘的蓝色华章。

  今年6月,青岛市出台《支持“蓝色药库”开发计划的实施意见》,提出青岛要建成国内领先的海洋生物医药科技创新中心和产业基地。这是国内首个专门针对海洋药物创新研发及产业化的政策文件。

  根据《实施意见》,青岛将以推进“蓝色药库”开发计划为主线,以强化工程化开发为抓手,加快团队建设、资源集聚、950999.com。平台构筑、研产合作步伐,着力构建集“技术-工程-产业”为一体的研产体系。目标是到2021年,组建由2-3位国内外院士、4-6位杰出青年领衔的200余人的海洋药物研发队伍;力争15个研发成果进入候选药物阶段,3-4个新药进入临床研究阶段,1-2个新药实现产业化,15个海洋大健康系列产品形成良好的市场品牌效应,力争实现销售收入百亿元以上。

  青岛将对海洋药物研发机构与本地企业合作或落户我市的海洋创新药物合作项目,按照实际到位资金给予1∶1配套、最高不超过3000万元的奖励;对海洋药物研发机构即将进入临床研究落户我市的海洋候选药物,按评价机构开展安全、药效、药理等试验发生的费用给予50%、最高不超过800万元的补助。

  同时,青岛将支持相关平台建设。如对约8000平方米的青岛海洋生物医药研究院新增药物合成平台装修改造、配套设备购置给予4000万元补助;对约6000平方米的中国海洋大学向教育部申请立项、新建的动物实验中心,视进度给予立项和基础设施、设备购置等方面支持;支持青岛海洋生物医药研究院开展海洋生物医药创新中心二期建设试点。

  (大众网·海报新闻综合大众日报客户端、青岛日报、青岛早报相关报道 稿件统筹:王乐双)